楔子

2018年8月8日，美国FDA批准了人类史上首个RNAi药物——Patisiran，用于治疗hATTR淀粉样变性药物，在RNAi原理被发现20年之后，在RNAi的发现获得诺贝尔奖12年之后，实验室的尖端的生物技术终于转化成了实实在在能治病救人的药物。

人们历经30多年对RNA药物的上下求索，终于拨云见日，豁然开朗，有的媒体开始高屋建瓴、指点江山，仿佛下一个10年便毋庸置疑是RNA治疗的时代，各路资本又开始了新一轮的跑马圈地，一切都似曾相识。但如果我们回到当年的起点，是否能拨开重重迷雾，有勇气赌上上半生的荣誉和下半生的光阴，投身于开拓前无古人的事业之中呢？以史为鉴，可知兴替，本文尝试回溯RNA药物研发的历史，这当中有多少起高楼宴宾客的豪情，有多少独上高楼望断天涯路的求索，更有多少出师未捷身先死的悲壮，或许对于如今置身新一轮浪潮中的我们来说，往昔的故事更加耐人寻味。

一、第一次基因治疗浪潮的兴起

20世纪70年代，DNA重组技术异军突起，到了80年代，科学家已经能够改变植物的基因，创造出了能抗病的小麦、玉米和西红柿等农作物，同时科学家将载有人类基因的质粒导入大肠杆菌体内，生产出了人胰岛素、重组人生长因子、单克隆抗体等多肽/蛋白药物，生命科学开始不可思议地将科幻变成了现实，也成就了Genentech和Amgen的一代霸业。

到了20世纪90年代，人类已不再满足于将药物研发的领域局限于小分子和多肽/蛋白，开始憧憬将DNA重组和反义RNA从纯粹的生物技术转化为能治病救人的药品，于是乎基因治疗的第一波浪潮拉开序幕。当时的基因治疗主要分为两个流派：

第一个也是最主流的流派是DNA治疗：

这个流派主要针对有基因缺陷疾病的病人，通过各种载体将正常的DNA片段递送进有基因缺陷的细胞，然后通过同源重组的方式用正常的DNA替代有问题的DNA，从而治愈疾病。DNA治疗流派的兴起有一个标志性的事件：

1990年，美国FDA同意启动了人类历史上第一个基因治疗临床试验，一个名为Ashnthi DeSilva的四岁女孩接受了为期12天的基因治疗。DeSilva体内罕见的缺乏腺苷脱氨酶（ADA），导致严重的免疫缺陷，即使仅接触到普通的细菌也能引起致命的菌血症。在美国国家心肺和血液研究所的遗传学家French Anderson的主导下，试验使用病毒载体将ADA基因导入DeSilva的T细胞，从而显着改善了她的免疫系统功能，DeSilva拥有了和正常人并无差异的免疫力，并正常生活到了现在。这一实验的奇迹般的成功轰动了世界，媒体大声疾呼：21世纪是生命科学的世纪，是基因治疗的世纪，基因治疗公司如雨后春笋拔地而起，加入了这一浪潮。

第二个也是相对小众的流派是RNA治疗：

因为RNA的稳定性较DNA要差的多，极其容易被无处不在的RNA酶分解，且缺少有效的药物递送载体，业内的主流观点认为RNA并不具备成药性。第一个敢冒天下之大不韪扛起RNA治疗大旗的人是Stanley Crooke，1989年，40岁的Crooke放弃了SmithKline Beckman（当时还没有GSK）首席科学家的金领位置，创办了ISIS Pharmaceuticals，开启了一段持续30年的传奇创业之旅。ISIS专注于开发反义核酸药物，即antisense oligonucleotide（ASO）疗法。ASO的基因沉默效应在20世纪70年代被首次发现，原理很简单粗暴，即将可与mRNA配对的反义RNA导入细胞中，组合成双链RNA，阻碍mRNA与核糖体结合的翻译过程，最终阻止某些蛋白的翻译，起到基因沉默的作用。值得玩味的是，现在已成为big pharma的吉利德，在1987年创业之后曾一度把重点研究方向放在反义RNA药物研发上，但在90年代中期果断把反义RNA药物知识产权全部卖给了ISIS，转身All in了小分子抗病毒药物研发。

二、第一次基因治疗浪潮的结束

第一波基因治疗浪潮在1999年戛然而止，同样的因为一次临床试验，但是结果却截然相反。

1999年，18岁的男孩Jesse Gelsinger参与了宾夕法尼亚大学的一项当时全球规模最大的实验性DNA治疗试验。他有一种被称为鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症遗传病。这种由OTC基因突变引起的疾病损害了他的肝脏分解氨的能力，导致血氨浓度过高，严重危及生命。该试验使用腺病毒作为载体，将OTC基因导入他的肝细胞。但在仅在注射病毒载体四天后，Gelsinger不幸死亡。

虽然Gelsinger并不是DNA治疗临床试验中第一个死亡的案例，但他的死引起了媒体的广泛报道和监管部门的重点关注。FDA严厉批评了该试验的设计，中止了该宾夕法尼亚大学的DNA治疗计划，并对全国范围内进行的其他69项DNA治疗试验展开了调查。从那以后，病毒载体的安全性受到了广泛的质疑，学界普遍认为病毒载体的安全性需要进行重大改进，DNA治疗临床试验被迫踩下急刹车，整个行业陷入低谷。

RNA治疗领域同样不容乐观：

ISIS在1998上市了人类历史上第一个RNA治疗药物Fomivirsen，用于治疗艾滋病的并发眼部巨细胞病毒感染，但因为抗逆转录病毒疗法的进步，该适应症的患者已大幅减少，最终导致Fomivirsen在商业上遭遇了惨重的失败。1999年，ISIS期待已久的克罗恩氏病药物在300例患者的关键试验中未能显著区别于安慰剂，几天之内，其股价从16美元跌至5美元。ISIS不得不裁员40％，公司账上现金减少到只够维持一年。但幸运的是，ISIS在CEO Crooke的铁腕领导下，从低谷中爬起，屡战屡败，屡败屡战，在20年后的今天已成为手握5个临床III期项目，20多个临床II期项目，营收突破11亿美元，市值达75亿美元的行业龙头，并已改名为Ionis。当然，这就是后话了，当时的ISIS一度徘徊在破产的边缘。

在20世纪末的基因治疗低谷中，大批的基因治疗创业公司纷纷倒下，或破产清算，或被低价收购，留下了一地狼藉的尸体。据统计，在80年代末90年代初成立的基因治疗公司中，有一半在21世纪初停止了运营。

三、RNAi原理的发现

在第一次基因治疗浪潮偃旗息鼓的同时，另一个新型的基因疗法的重大发现正在悄悄酝酿，这就是RNAi（RNA interference），一种由双链siRNA（small interfering RNA）诱发的基因沉默现象。

RNAi现象被人类发现的故事可以追溯到1990年，当时有研究人员发现在蓝色的牵牛花组织中注射蓝色牵牛花的基因提取物，预期的实验结果应该开出更蓝的花朵，但是结果非常出人意料，牵牛花居然全部开出了白色的花朵。人们对这种现象百思不得其解。

第一个在动物中观察到类似现象的是康奈尔大学的研究生郭苏。1995年初，从复旦大学毕业后赴美的郭苏在导师Ken Kemphues教授的指导下，正在用反义RNA沉默技术对线虫（一种显微镜下才能看清楚的蠕虫）的发育进行研究。由于中国学生在生物实验细微操作上的耐心和细致程度往往要远超老美，所以给线虫胚胎注射RNA这种“针线活”自然就交代到了郭苏手里。Kemphues实验室当时的研究对象是par-1基因（线虫胚胎发育的必需基因），实验给线虫胚胎注射了对应的“反义”RNA，同时给对照组的线虫注入了“同义”RNA，试图阻断线虫的par-1基因表达。按照传统理论，前者会抑制目标基因导致胚胎停止发育，如果线虫的par-1基因被抑制了，则说明注入的基因是正确的，他们找对了基因。但结果却是，不仅反义RNA组的基因被抑制了，同义RNA组的基因也被抑制了。这与传统上对反义RNA技术的解释正好相反。这个意想不到的结果令他们万分困惑，实验结果发表在了CELL上，但他们没能给这个意外以合理的解释。

1995年底，Kemphues教授和华盛顿卡内基研究所的Andrew Fire交流了这个特殊的实验现象，Fire马上意识到，这跟多年未决的牵牛花失色之谜属同一课题，立刻将这一突破性的实验结果告诉了多年的老友麻省理工的Craig Mello，两人决定，就在郭苏的实验基础上继续这一课题的研究。在此之前，Craig Mello实验室已对牵牛花失色现象进行了多年的跟踪研究，他聘请了1989年毕业于上海第二医科大学，后又在纽约州立大学水牛城分校拿到硕士学位的徐思群作为实验室技术员，进行RNA显微注射实验，除了在植物之外，他们还在真菌上发现这种现象，但是当在动物身上做实验时，却再也没有发现这种现象。

1997年12月，研究取得重大突破，RNAi现象的本质终于被找到了。他们发现正反双股的RNA(dsRNA)因为序列互补，可以形成一个稳定的联合体，注射到线虫的细胞中后，这个联合体会被一种名为Dicer的酶分解成许多小片断，这些小片断的RNA结合到特定序列的RNA上，便引发了该mRNA序列的降解，使这个特定序列的mRNA 无法将自己携带的遗传信息转化为蛋白质，最终导致基因沉默。

1998年2月，Andrew Fire和Craig Mello的研究成果发表在Nature上，这篇文章标志着RNAi机制首次被人类揭示。在短短的8年后，他们凭借RNAi的发现获得了2006年度诺贝尔医学和生理学奖，二人获奖时年仅46和47岁，打破了过去20年最年轻的诺贝尔医学和生理学获奖者记录。由于徐思群在线虫显微注射实验中的出色表现，她也成为了这篇诺奖级别论文的第二作者，并共享了RNAi的专利，成为了最接近诺奖的华人之一。

2001年，由德国马克斯·普朗克研究所的科学家Thomas Tuschl领导的团队发表了Nature同行评审论文，首次实现了人体细胞的RNAi，也首次验证了RNAi作为一种人类疾病治疗的手段的可能性。Tuschl为人体细胞RNAi申请了多项专利，这将成为未来RNAi治疗领域跑马圈地的关键。

四、RNAi治疗的野蛮生长

在RNAi发现的前几年，大多数研究者只是把RNAi技术当成是一种研究的手段，虽然具有成药的可能性，但是毕竟是前无古人的机制，在RNAi成为药物的道路上还存在非常大的不确定性，一不小心就会从先驱变成先烈。

但在2006年RNAi发现获得诺贝尔奖前后，业界对于RNAi治疗的关注突然掀起热潮，大药企或与RNAi公司建立合作共同研发(如Alnylam与诺华、罗氏合作)，或开出高价强势并购（如默克并购Sirna），或组建内部团队进行研发(如辉瑞、雅培等)，毕竟在专利悬崖的巨大压力面前，谁也不愿意错过下一个可能会产生”重磅炸弹”药物的领域。这一时期也诞生了大量的RNAi治疗创业公司，如Alnylam、Acuity、Quark、Sylentis、Sirna、Santaris等等。

有必要一提的是Sirna Pharmaceuticals这家公司，从起名上就占据了siRNA的名号，引起了市场很大的兴趣。其实这家公司原来的名字叫Ribozyme Pharmaceuticals，公司主打方向是核酶——一种核酸构成的生化反应催化剂。但公司经营情况非常糟糕，核酶的临床试验失败，公司的股价曾跌到低于1美元，市值不足1000万美元，但是2001年公司的新任CEO Howard Robin走马上任之后，立刻展现出了惊人的财技(也可能是财团的背后运作):这家公司完全舍弃了原本的核酶业务，破釜沉舟地推出了all in RNAi战略，从VC手中拉来4800万美元融资，并购RNAi核心专利，改名成Sirna，并把股票代码换成了RNAI，同时将一款RNAi眼部注射剂推进了临床试验，一系列资本运作一气呵成。公司从濒临破产的困难户，摇身一变俨然成为了时代的弄潮儿，RNAi治疗领军者。Sirna最终在2006年已11亿美元的对价被Merck收购，短短4年公司价值实现了100倍的增长。2014年，这家公司又被Merck以2000万美元的白菜价卖掉，买家正是今日的RNAi药物龙头Alnylam，当然这就是后话了。

五、Alnylam的闪亮登场

Alnylam Pharmaceuticals，名字的寓意是猎户座中最耀眼的蓝巨星，公司成立于2002年，如今的Alnylam已是手握两款已上市的RNAi药物，2000多项专利，市值170亿美元的RNAi治疗领域的绝对的龙头。

2002年，敏感资本嗅到了RNAi治疗领域的气息，开始组局进场。Alnylam的组局可谓群星闪耀，联合创始人有Phillip Sharp(1993年诺贝尔生理和医学奖获得者)，Paul Schimmel(美国国家科学院院士)，David Bartel(美国国家科学院院士)，Thomas Tuschl(德国马普研究所教授)，Phillip Zamore(哺乳动物RNAi专利共同发明人)，投资机构有大名鼎鼎的北极星创投、ARCH venture、Atlas Venture等。

说起Alnylam，不得不提到其灵魂人物——John Maraganore，Maraganore于2002年开始担任公司CEO，直到今日。

Maraganore 1984年博士毕业于芝加哥大学，并于1987年加入了当时还是初创公司的Biogen，他在Biogen期间主导了多肽类抗凝药物比伐卢定的研发，Biogen曾对比伐卢定寄予厚望，但其临床试验结果显示在手术中抗凝效果和肝素对比并无提升，Biogen领导层大失所望，转身All in了多发性硬化症的研发，并交给Maraganore将比伐卢定卖掉的任务，Maraganore也因此从科学家转型成为了BD。

Maraganore的首要任务是如何找到比伐卢定的买家，他到世界上大多数制药公司寻求交易，但大药企们都持怀疑态度:Biogen为什么不想要这种药物？

经过2年多的寻找，最终，Maraganore找到了两名风险投资家 MPM Capital的董事Clive Meanwell和Scott Johnson，他们正在创立一家名为The Medicines Co.的公司，该公司旨在从生物技术和制药公司购买药物并进行开发。他们是少数看好比伐卢定的买家之一，并于1997年3月以微不足道的3,000万美元的预付款收购了该药物。

事实证明The Medicines捡了大便宜，FDA 在2000年以新的适应症——冠脉介入手术心绞痛批准了比伐卢定，并在数年后成为了年销售峰值超过5亿美元的大品种。The Medicines在2019年11月被诺华已97亿美元的天价收购，这个对价中绝大部分属于RNAi新药Incliciran，这也和Maraganore有着莫大的关系，可以说是Maraganore成就了The Medicines，当然这也是后话了。

Maraganore在卖出了比伐卢定加入了Millennium，担任BD总监，其中最成功的交易是6.35亿美元并购了LeukoSite，出人意料地为Millennium带来了年销售10亿美元以上多发性骨髓瘤重磅新药——硼替佐米。

2002年，Maraganore接到了Biogen的老领导、1993年诺贝尔生理和医学奖获得者Phillip Sharp的电话，力邀他加入一家刚刚成立的RNA干扰治疗公司出任CEO，公司的名字正是——Alnylam。

Maraganore与Sharp以及Atlas合伙人和朋友Peter Barrett进行了交谈，并会见了Alnylam当时的首席执行官Christoph Westphal。他被RNAi迷住了，RNAi会成为新的单克隆抗体吗？RNAi代表一种发现药物的全新方式？创造历史的机遇仿佛就在眼前。面对挑战和机遇，Maraganore接受了CEO的职位，开始了Alnylam 18年的创业之旅。

随后，公司管理层又从ISIS挖来了印度裔化学家Muthiah Manoharan出任研发总监，为Alnylam后来走出困境所倚仗的GalNAc共轭RNA递送和ESC化学骨架技术奠定了基础。

Alnylam创业之初的战略主要有4点：

1、专利买断

在一个新兴的治疗领域，最值钱的东西必然是知识产权，而Alnylam旨在成为RNAi的领导者，最快的方式便是——买断核心专利的独家授权。如果对技术的核心专利实现全面控制，别的公司想做RNAi药物研发，要么找Alnylam合作/授权，要么就得下大功夫花时间研究另辟蹊径，这样在和大药企的合作中就会拥有更多的话语权和更强的议价能力。

当时哺乳动物RNAi最核心的专利Tuschl I专利家族，由4位科学家（马克斯·普朗克研究所的Thomas Tuschl，麻省理工学院的Philip Sharp，UMass医学院的Philip Zamore和怀特黑德研究所的David Bartel）共同拥有。该专利涵盖了修饰的和未修饰的 siRNA分子，长19至25个核苷酸。

Maraganore在走马上任的第一天，便飞往慕尼黑与马克斯·普朗克研究所商议专利授权。通过艰难的谈判，最终拿下了马克斯·普朗克研究所的授权，达成了一系列Tuschl专利的独家许可协议，为了满足交易要求，Alnylam还在欧洲并购了一家公司。

随后，Maraganore继续在其他地方抢购专利。到2002年底，参与Tuschl I专利家族发现的四所大学中的三所同意将Tuschl I独家许可给Alnylam。但唯独UMass医学院例外，它选择将Tuschl I的独占许可授权给了Sirna，这就引发了两家公司之间长达12年的专利权主导权争夺战。两家公司都在建立其专利组合方面投入了大量资源，因此，大药企在选择RNAi合作时，必须要选择这两家中的一家进行合作，或者购买授权，这就产生了可观的技术合作收入。

后来，在Tuschl I家族专利的基础上，马克斯·普朗克又研发出Tuschl II家族专利，并独家授权给了Alnylam，Alnylam和Sirna又在Tuschl II家族专利的使用上对簿公堂，最终双方达成了庭外和解。

2014年Alnylam完成了对Sirna(Merck)的并购，终在12年后把Tuschl专利全部收入囊中。

2、商业拓展

商业拓展本来就是Maraganore 的强项，2006年在RNAi的发现获得诺贝尔奖之后，市场对于RNAi的追捧进入狂热状态，手握大半RNAi专利的Alnylam自然在大药企的追捧中如鱼得水，达成了众多合作，更筹集了大把现金，为顺利度过即将来临的行业寒冬夯实了基础。

Alnylam与许多制药公司（其中包括罗氏、诺华、武田、百健、美敦力、协会麒麟等）达成了交易，并维持了数年之久。其中金额较大的有：2005年，与诺华达成7亿美元的合作，诺华支付约5,680万美元的首期付款。 2007年，与罗氏达成10亿美元的合作，罗氏支付高达3.31亿美元的前期付款和股权投资。2008年，与武田制药达成的合作，武田支付1.5亿美元的前期和短期技术转让付款。

3、药物递送和RNA稳定性

药物递送对于当时的RNA治疗公司来说是一个很大的难题，一是由于核酸的磷酸骨架带有负电荷，难以直接穿越细胞膜进入细胞内部发挥作用，二是RNA极容易被RNA酶分解，必须在在载体中加以保护，所以早期的RNAi都是眼部用药，因为眼球内部RNA酶较少，RNA可以较为从容地通过胞吞作用进入细胞。

非眼部用药的RNAi治疗在当时需要解决两个难点，一是纳米脂质体的包裹和保护，二是对RNA骨架进行修饰，使其不易被分解。针对以上两个难点，Alnylam分别和Tekmira (现已并入武田制药）和ISIS达成了合作，当时的Tekmira的脂质体核酸递送技术处于全球领先地位, ISIS是RNA治疗的先驱，在核酸骨架改造方面拥有众多独家专利。

Alnylam在药物递送和RNA稳定性实力较弱，但通过外部合作方式，打通了RNAi成药的可行性，同时在内部潜心孵化更好的药物递送和稳定性技术，可谓十年磨一剑，终将一鸣惊人。

4、产品管线

有了人才、专利、资金和技术，下一步便是开始打造产品管线了。在2010年前后的Alnylam有20多个产品管线，其中最重要的有三个：

Alnylam最早的产品管线是ALN-RSV01，适应症是肺移植患者的呼吸道合胞病毒（RSV）的感染，是一款雾化吸入制剂，该项目在2012年II期临床试验未能达到临床试验终点，宣告失败。

第二个管线是ALN-VSP，用于治疗肝癌，能同时沉默驱动蛋白纺锤体蛋白（KSP）和血管内皮生长因子（VEGF）基因，该药物采用Tekmira的脂质体核酸递送技术，该药物在2010年公布I期临床的结果，但后续研发却戛然而止。值得玩味的是，2012年Alnylam宣布将ALN-VSP的中国区权益转让给歌礼药业，但临床试验同样没有进展。

第三个管线是ALN-TTR，这个药物最终成为了第一个上市的RNAi治疗药物——Patisiran，该药物同样采用Tekmira的脂质体核酸递送技术，patisiran可以干扰遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者体内一种突变蛋白的产生，从而治疗该疾病。

六、RNAi治疗陷入低谷

希望越大，失望越大，这在新药研发领域司空见惯，RNAi治疗也不例外。

2008年，全球经济陷入困境，Big Pharma面临收入压力，开始大幅削减投资组合，是保已经被临床验证的抗体管线？还是保八字还没一撇的RNAi治疗管线？答案似乎是显而易见的。投资热潮过后，事实也证明，将RNAi药物有效地传递进人体细胞仍然是那么困难的。更糟糕的是，2009年，Acuity/Opko开发的全球第一款进入临床III的RNAi药物，在用于治疗黄斑病变时遭遇惨败，业内开始对RNAi是否能真的在人体内起作用产生了普遍的怀疑。

多米诺骨牌开始倒下:2009年9月，诺华终止了与Alnylam的合作伙伴关系。11月，罗氏宣布决定退出RNAi领域。2010年，辉瑞和雅培宣布解散其寡核苷酸治疗研发团队。2011年，默克关闭了Sirna的RNAi实验室，并计划将并购来的Sirna公司整体出售。

短短的一年多时间，眼看他起高楼，眼看他宴宾客，眼看他楼塌了。

对于Alnylam来说，这是黑暗的日子。该公司在2010年10月削减了30％的员工，并于2012年再次裁员1/3, 其股价最低跌到每股6美元，仅略高于8年前的股票发行价。雪上加霜的是， Tekmira开始就滥用专利授权的问题起诉Alnylam，如果失去Tekmira的纳米脂质载体的技术支持，RNA药物将毫无用武之地。

幸运的是，在前几年与大药企的合作中，Alnylam攒下了超过3亿美元的现金，它依然有翻盘的机会。

七、步入正轨

Maraganore带领下的Alnylam开始调整战略，削减不必要的开支，把好钢用在刀刃上。2011年，Maraganore推出了“ Alnylam 5x15”战略，集中资源重点投入5个管线研发，到2015年底之前取得临床突破，这5个管线包括包括用于治疗甲状腺素介导的淀粉样变性病（ATTR）的ALN-TTR，用于治疗血友病的ALN-APC，用于治疗严重高胆固醇血症的ALN-PCS，用于治疗难治性贫血的ALN-HPN和用于治疗血红蛋白病的ALN-TMP。

2012年，在研发总监Muthiah Manoharan的带领下，Alnylam成功研发出了GalNAc共轭RNA递送技术，并申请了专利。GalNAc共轭RNA递送技术，摆脱了对纳米脂质体的依赖，而且该载体能精准靶向肝细胞，RNA从内吞囊泡中的逃逸率也大幅提升，使得药物的使用剂量也可以大大降低，显著提高RNAi药物的安全性和有效性。关于GalNAc共轭RNA递送技术的前世今生，感兴趣的小伙伴可以去细看谢雨礼教授的《生物科技的下个10年:RNA药物“王者归来”》。

2013年，ALN-TTR，也就是patisiran发表了临床试验数据，证明了其的安全性和有效性。同年，Alnylam的licence out重启，以2500万美元的首付款和不超过1.8亿美元的里程碑付款的对价，将靶向PCSK9基因的RNAi药物inclisiran的权益转让给了The Medicines。Inclisiran采用了Alnylam内部研发GalNAc共轭RNA递送技术。正因为看重inclisiran的商业潜力，诺华在6年后的2019年以97亿美元的对价并购The Medicines，目前inclisiran已推进到临床III，获批上市在望。诺华制药首席执行官Vas Narasimhan公开表示：“我相信inclisiran有潜力成为诺华历史上销售额最大的药物，甚至没有之一。”

2014年，Alnylam取得重大的突破，先是获得了赛诺菲7亿美元的巨额投资，后是后击败Dicerna成功从默克手中购得Sirna公司，完成了RNAi核心专利的闭环。同时，公司推出了ESC增强化学骨架技术，该技术对RNA分子的稳定起到了极大的提升作用。

就这样，在危机后的短短几年间，Alnylam便取得令人瞠目结舌的成就，不仅克服了RNA药物递送和稳定性两个最大的难题，临床试验的成功也打消了业界的质疑，RNAi治疗领域在Alnylam一己之力的坚持下力挽狂澜，大药企们又纷纷找上门来寻求合作。

同时，另外两家RNAi治疗公司Arrowhead和Dicerna也取得了长足的发展，与罗氏、诺和诺德、礼来等大药企达成了合作，RNAi治疗在大浪淘沙之后，逐渐形成了“一超二强”的竞争格局。

八、展望

2019年11月，Alnylam的第二款RNAi治疗新药Givosiran获批上市，用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP），这也是第一款基于GalNAc共轭RNA递送技术的RNA药物。Alnylam在未来的管线中All in GalNAc，而完全舍弃了纳米脂质载体技术，可以预见在不久的将来，会有更多基于GalNAc共轭RNA递送技术的新药上市。同时，Alnylam也在研发靶向神经组织和肌肉组织的递送新技术。

如今的Alnylam手握两款已上市药物，3个III期管线，20多项早期管线，2000多项专利，2020年4月，Alnylam获得了黑石集团高达20亿美元的投资，市值已超过170亿美元， 在近20年的艰苦创业后，Alnylam终将成为Big Pharma，其开拓的RNAi治疗领域也必将在人类药物研发史上留下浓墨重彩的一章。

回顾RNA治疗的往事，特别是Alnylam的发展曲折历程， 我们不难发现，新技术从发现到实际应用，绝对不是一帆风顺的，当风口转瞬，你的企业，你所投资的企业是否有在经济周期、资本周期中穿越牛熊的能力，是否能在浮躁的资本泡沫中坚守研究的初心，是否有在全世界的质疑面前仍能负重前行的坚韧？我们一起寻找答案

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