全球有12个长效生长激素药物在研，2款已递交上市申请

目前，全球关于生长激素的主要研发趋势为长效剂型的生长激素，已经获批上市并仍然在市场销售的长效剂型的生长激素包括2014年在中国获批的金赛药业研发的聚乙二醇重组人生长激素注射液以及2020年9月在美国获批的诺和诺德研发的Somapacitan。

Somavaratan（VRS-317）、Somatrogon（MOD-4023）、ACP-011采用了蛋白质融合/共轭技术。VRS-317是VersartisInc公司研发的一种重组人生长激素的融合蛋白，该药物使用了一种专有的半衰期延长技术，称为XTEN，由AmunixOperating,Inc授权使用，该技术在重组人生长激素分子的C末端和N末端分别融合了一段亲水氨基酸序列。

ACP-011即TransCon人生长激素，是全球唯一采用“暂时连接（TransientConjugation）”专利技术设计的人生长激素前药。该药物的作用机制有别于其它技术的长效生长激素类似物。其可以保证在人体内持续7天释放未经修饰的、具有活性的人生长激素，确保具有活性的人生长激素在体内的组织分布和每日一次的重组生长激素（rhGH）保持一致。

Somatrogon（MOD-4023）采用了共轭技术将人绒毛膜促性腺激素（hCG）的羧基端肽（CTP）连接到重组人生长激素分子上。研究显示含有CTP的融合蛋白半衰期增长，因此，在重组人生长激素的C末端肽上融合了2个CTP，形成了一种新化学结构的人生长激素。

TV1106采用生长激素白蛋白绑定技术将人生长激素与人白蛋白N末端融合形成的一种具有共轭结构的生长激素物质，在血液中具有更长的清除期。

HM10560A6采用了LAPSCOVERY（长效蛋白质/多肽发现平台技术），将人lgD和lgG4的Fc片段与重组人生长激素结合，形成一种长效的融合蛋白，可以启动B族淋巴细胞内的Janus激酶2磷酸化

下面就全球在研长效生长激素我们逐个来探讨

一、维昇药业Transcon hGH

维昇药业授权引进的暂时连接技术,TransConTM分子包括3个部分：未经修饰的原型药物，保护原型药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3部分结合后，载体分子可以使得原型药物失活并且保护其不被人体清除。当注射至人体内，在生理条件的pH和体温下，有活性的、未经修饰的原型药物将以可控的方式释放出来。由于原型药物是未经修饰的，因此可以保持其原有的作用机制。维昇负责TransConTM hGH这个药在大中华区的开发和推广。国外研究编号ACP-011。维昇长效生长激素美国FDA的审查期延长，延长至2021 年 9 月 25 日，主要是认为部分信息对bla申请是重大的修改。

点评：国内2020年3月开始临床开窗，目前处于三期临床招募入组招募完成，进度可以，从目前进度看2023年有希望获批上市。按照技术上看未经修饰改造的天然生长激素，照理说很优，但有一点剂型是粉剂，冻干技术改变肽链空间结构、非天然肽键。而且剂量大，国外临床161例，0.24mg，TransCon生长激素的AHV为11.2厘米/年。两治疗组出现低滴度的非中和抗体。技术引进，试验案例数量少，试验计量大，出现不良反应的比例高。

二、辉瑞somatrogon

辉瑞引进OPKO的somatrogon的美国三期临床，这项研究招募了约225名患有生长激素缺乏症（GHD）的初治儿童，他们以1：1的比例随机分成两组：每周一次的somatrogon与每日一次的Genotropin。该试验的主要终点是52周时的身高，次要终点是安全性和药效学。Somatrogon是一种新的分子实体，它保留了生长激素的天然序列，同时C末端肽融合到天然序列以延长其半衰期入组人数224名，10.12厘米/每年。这项研究达到了其主要的非劣效性终点：与每天注射一次的GENOTROPIN®（生长激素）相比，通过12个月时的年身高速度进行测量。研究结果表明，somatrogon组（10.12 cm/年）的最小二乘平均值高于生长激素组（9.78 cm/年）；身高-速度（cm/年）的治疗差异（Somatrogon-生长激素）为0.33，双侧95%置信区间为（-0.39，1.05）。此外，与每天服用一次生长激素的组相比，每周服用一次Somatrogon的组在6个月和12个月时（主要次要终点）的身高标准差得分变化更高2021年在美国和日本获批。

点评：国内尚未开启临床。釆用CTP蛋白融合技术，Somatrogon是利用OPKO专有的C末端肽段（C-terminal peptide，CTP）长效技术构成的一个新分子实体。Somatrogon在一段天然生长激素序列的C和N末端分别加上了2个和1个来自人类绒毛膜促性腺激素（HCG）β亚基的CTP拷贝，使其半衰期得以延长。Somatrogon的对照药是健豪宁®/Genotropin生长激素，而且是粉针。

三、诺和诺德Somapacitan 注射液

英文通用名:Somapacitan injection，Somapacitan采用生长激素白蛋白绑定技术，通过在重组人生长激素骨架上的单位点突变，使终端脂肪酸与白蛋白之间形成非共价结合，这一修饰方式能够降低肾脏排泄，延长体内的半衰期，从而形成长效剂型的生长激素。诺和诺德（血浆白蛋白融合技术）2020年9月在美国获批成人生长激素缺乏适应症，成人入组了200例。国外的儿童生长激素适应症尚处三期临床未上市。

点评：诺和诺德Somapacitan injection的国内目前获批临床，三期临床尚未招募。水剂还可以，血浆白蛋白融合技术，是由天然的人生长激素经过修饰以增强其与血浆蛋白白蛋白（albumin）的结合，融合蛋白为非天然蛋白，且存在的突变位点的可能。

四、天境生物TJ101注射液

伊坦生长激素（eftansomatropin），天境生物从Genexine 引进获得了伊坦生长激素在中国地区开发、生产和商业化的权益。伊坦生长激素基于Genexine的专利hyFc®技术开发，hyFc部分由人免疫球蛋白D（“IgD”）和G4（“IgG4”）的一部分组成。前者包含一个柔性铰链，后者可通过新生儿Fc受体（FcRn）介导的代谢调控延长半衰期。

点评：天境生物2020年8月获批三期临床，目前国内临床三期临床招募中，计划入组人数165名受试者，对照的是诺和诺德的诺泽短效生长激素，非劣于。也属于FC融合蛋白技术经过基因改造的蛋白质分子都有引起免疫原性的可能，所以要小心。非天然结合。

五、Versartis Somavaratan

Somavaratan（VRS-317）VRS-317是VersartisInc公司研发的一种重组人生长激素的融合蛋白，该药物使用了一种专有的半衰期延长技术，称为XTEN，由AmunixOperating,Inc授权使用，该技术在重组人生长激素分子的C末端和N末端分别融合了一段亲水氨基酸序列。

点评：Somavaratan，三期临床试验失败。蛋白质融合/共轭技术也是不行。

六、亿帆医药F-899

内研发代号F-899，全称注射用重组人生长激素-Fc融合蛋白，由CHO细胞表达，无血清生产。

F-899是重组人GH同源二聚体与通过突变的人IgG2-Fc（ImmunoglobulinG2-Fragmentcrystallizable，免疫球蛋白G2-可结晶段）的融合蛋白

点评：国内目前获批临床，尚处一期临床招募阶段蛋白为非天然，导致药物免疫原性增加。剂型为粉剂改变了天然结构。

七、优诺金

注射用重组人血白蛋白-生长激素融合蛋白，由林殿海创办的优诺金生物，目前被上市公司福安药业收购控股。血浆白蛋白融合技术是脂肪酸通过乙酰化和定点突变的生长激素融合，其脂肪酸臂可与体内的血浆白蛋白形成可逆结合，从而延长半衰期

点评：一期临床招募完成，血浆白蛋白融合技术不太行，融合蛋白为非天然蛋白，且剂型为粉剂，改变天然结构血浆白蛋白融合技术不太行，融合蛋白为非天然蛋白，且存在前面说的突变位点的可能。

八、韩美HM10560A

HM10560A6采用了LAPSCOVERY（长效蛋白质/多肽发现平台技术），将人lgD和lgG4的Fc片段与重组人生长激素结合，形成一种长效的融合蛋白，可以启动B族淋巴细胞内的Janus激酶2磷酸化

点评：国内未申请临床，韩国已完成临床二期。从剂型和技术上看，非优。

九、韩国希杰CJ-40002

希杰旗下生物公司，CJ Healthcare的ALT-P1 (CJ-40002, hGH-NexP)通过NexP技术来延长半衰期

点评：新技术，韩国一期临床招募完，等后面数据与技术情况来分析。

十、日本JCR Pharmaceuticals的JR-142

JCR Pharmaceuticals是日本一家上市公司。这家采用的是长效缓释技术

点评：目前在日本临床一期招募中。JR-142具体采用哪种缓释技术不得而知。基因泰克之前上市的第一款长效生长激素采用缓释微球技术，因副作用大退市了。

十一、特宝生物的Y型PEG-GH

厦门特宝生物是科创板上市的一家专注于长效蛋白生物药公司。公司上市的聚乙二醇化长效干扰素(派格宾)对慢性乙肝患者长效一类生物药。特宝生物将Y型PEG技术研发了Y型PEG长效生长激素注射液

点评：国内目前正在开展二/三期临床阶段，受去年疫情影响，临床招募受影响。Y型聚乙二醇不一定比金赛的技术更优。

十二、安科生物的聚乙二醇化生长激素注射液

安科生物的长效技型也采用金赛的聚乙二醇化技术。为了避开金赛的专利技术，安科采用了另一种技术路径进行生产并能参加临床。

点评：安科的安舒萌长效目前国内三期临床招募完，尚处于临床总结阶段。年底或明年初提交上市申请。从一二期临床数据来看，这个产品临床数据劣于金赛的临床数据，因为聚乙二醇技术最优技术路径已被金赛卡位。

下面我们来看一下金赛增的临床数据情况

金赛增于2014年获批上市，上市后金赛并没有急于推广，而且扎扎实实地开始四期临床大样本的临床研究。四期总共入组了2952人。在这个过程中，无中和抗体检出，出现低滴度的非中和抗体的比例是 1/2158（另有一例在治疗 13 周检测为阳性，治疗 26 周转为阴性）。出现的计量为0.2mg/kg/week。52周，平均年生长速率10.13厘米。四期临床到去年已完成并获药监局批准。金赛为了积累更长数据目前还在做金赛增四期临床拓展期临床试验。目标入组人数1500人。

关于聚乙二醇重组人生长激素注射液的安全性

该研究结果证实聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗长期的安全性良好，无预期外的的不良反应发生。观察到的关键性安全信息包括：

❶ 聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组均未出现与治疗药物相关的严重不良事件；

❷ 聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组间不良事件和与研究药物相关的不良事件发生率均无统计学差异；

❸ 聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗未出现因治疗相关的不良事件所导致的治疗药物停用；

❹ 聚乙二醇重组人生长激素注射液免疫原性极低，无中和抗体检出，出现低滴度的非中和抗体的比例是 1/2158（另有一例在治疗 13 周检测为阳性，治疗 26 周转为阴性）。

聚乙二醇重组人生长激素注射液 IV 期及扩展期临床研究初步分析得到的结果还包括：

❶ 聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组治疗 26 周，52 周，104 周，156 周体质指数（BMI）和体质指数标准差积分（BMI-SDS）均较基线显著增长。与 0.1-＜0.2 mg/kg/w 剂量组比较，0.2 mg/kg/w 剂量组对 BMI 和 BMISDS 的升高更显著。大剂量除了可以达到更高的身高获益之外，还可获得包括体成分的改善等更多获益。

❷ 在长期治疗过程中无受试者发生糖尿病，治疗期间各剂量组间空腹胰岛素、空腹血糖和糖化血红蛋白改变无统计学差异，均在正常范围内。

❸ 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）SDS 两组相较基线均显著升高, 但在正常范围内；治疗 26 周时，0.2 mg/kg/w 剂量组△IGF-1 SDS 相比 0.1-＜0.2 mg/kg/w 剂量组升高更为显著。

❹ 治疗期间，各剂量组间总 T4 和 TSH 改变无统计学差异，TSH 平均值均在正常范围内。

总结

从目前的这些竞品来看，国内引进国外技术的长效生长激素认可国外临床数据，很多直接在国内开100多人的三期临床(好小的样本量)。但大多是ME TOO或者是ME WORSE。从目前来看在研长效生长激素能走出ME BETTER短期来看没有希望。同时金赛增四期大样本数据早日获FDA认可，期待早日走向国际化。

以上研究受限个人水平有限，如有错误请批评指正。近期长春高新二级市场股价大幅下跌。投资者担心未来竞品大幅增加。本人分享是当前在研竞品分析，不作为买卖依据！！！敬请注意风险！！

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