作者： 林志吟

  [ 米内网数据显示，2018年，二甲双胍在中国公立医疗机构、实体药店等销售终端合计市场规模超过60亿元。 ]

  [ 二甲双胍涉及的生产企业众多，Insight数据库显示，目前国内有16家药企的二甲双胍缓释制剂已通过一致性评价。 ]

  美国市场上的降糖药二甲双胍的NDMA杂质风波问题还在发酵中。

  近日，美国FDA(食品药品监督管理局)官网发文称，在一些二甲双胍缓释制剂中发现可致癌的亚硝胺杂质——N-亚硝基二甲胺（NDMA）的含量超标，已建议5家制药公司自愿召回糖尿病药物二甲双胍缓释剂。截至目前，FDA仅公示了其中一家要召回的公司是加拿大的制药企业Apotex，其余的4家药企名字尚不详。

  二甲双胍是2型糖尿病患者常用的降糖药物，临床上常用的二甲双胍主要有三种，即普通剂型、肠溶剂型和缓释剂型，而后两者可以减少胃肠道的不良反应。此次发现NDMA超标的主要是在缓释剂型上，近年来，包括石药欧意药业、青岛百洋制药、海正宣泰医药等在内的中国药企的二甲双胍缓释片也纷纷拿到了在美国上市批文。上述杂质风波尚未波及在美销售的中国药企。不过，据第一财经记者了解，出于风险防范，有部分中国药企已在主动进行排查。

  “去年12月欧盟EMA披露二甲双胍基因毒性杂质NDMA后，我国药监局和美国药监局都高度关注此事，对我们的制剂产品开展了系统的调查和评估工作，我们也与原料药厂商反复核查相关原料情况并对原料和制剂中NDMA进行了检验。另外我们还委托第三方检测机构同步检测多批次产品，结果均未检测到NDMA。”百洋制药董事雷继峰对第一财经记者说。

  另有其他在美国销售二甲双胍缓释制剂的药企人士回应第一财经记者表示，公司内部也在进行检查中。

  在日常生活中，NDMA并不少见，如常见于各种腌制、熏烤肉制品等食物中。FDA对药物制剂中的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng。

  从去年年末开始，关于二甲双胍NDMA杂质超标问题，受到全球市场广泛关注。彼时，市场就传出美国FDA宣布开始测试在美国市场供应的二甲双胍是否存在该杂质问题。

  二甲双胍中的NDMA杂质，到底是如何产生的？事实上，在二甲双胍NDMA杂质超标风波出现前，缬沙坦、雷尼替丁这两种药物也传出过存在类似情况。“药物出现NDMA杂质问题，可能跟药物的一些特殊生产工艺有关，而在此之前，该杂质并未被药企所注意到。”有药企人士对第一财经记者说。

  “目前推测，可能缘于原料药和制剂处方工艺，基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面有关。”雷继峰说。

  二甲双胍牵涉到的生产企业众多，行业竞争可谓激烈，这场杂质风波，势必会在行业引起一波震荡。

  雷继峰表示，二甲双胍本身的安全性和疗效已经被多年证实，从患者的角度来说只要选择基因毒性杂质未超标的二甲双胍，就不需要停用二甲双胍，也不需要换其他种类的药。“对于中国药企来说，在美国市场，自身安全的二甲双胍可以替代基因毒性杂质超标的二甲双胍，也是一种机遇”。

  回到中国市场，目前二甲双胍在中国市场的销售额并不低。米内网数据显示，2018年，二甲双胍在中国公立医疗机构、实体药店等销售终端合计市场规模超过60亿元。同样，二甲双胍涉及的生产企业众多，如Insight数据库显示，目前国内有16家药企的二甲双胍缓释制剂已通过一致性评价。

  种种迹象显示，关于二甲双胍潜在的NDMA杂质问题亦受到中国监管层面的关注。2019年底，在中国启动的第二轮国家带量采购中，市场呼声最高的品种之一——二甲双胍却最后意外落选该采购名单。有不愿透露姓名的药企人士对第一财经记者透露，落选的背后，或与监管层担忧二甲双胍有潜在的NDMA杂质超标问题。2020 年 1 月 6 日，中国药监局官网发布了公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，明确：对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主、控制为辅的策略；对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。

  雷继峰亦告诉第一财经记者，今年从1月份起，国内已要求每个企业自己做评估，评估包括两方面：第一是要评估使用的原料，第二是对多批的制剂进行NDMA评估。“我们秉持对患者负责的态度，对上市前和上市后的二甲双胍制剂，都主动进行亚硝胺类杂质的风险评估，对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种进行充分的研究，并且根据研究结果采取相应措施。”