Highlight

　　1、脑脊液ctDNA检测能够有效反映CNS转移的肿瘤负荷，为临床医生提供重要的预后和治疗指导信息。

　　2、基于脑脊液 ctDNA 的多指标预后模型能够更精准地对CNS转移患者进行风险分层，辅助优化个体化治疗方案。

　　3、脑脊液ctDNA检测能够实时监测疾病进展，识别耐药机制，为临床医生提供及时调整治疗方案的依据。

　　4、在研究使用的多个液体活检产品中，燃石医学朗清 -168基因panel脑脊液ctDNA检测敏感性最高；燃石朗清 -168基因panel和OncoCompass Plus-520基因panel脑脊液ctDNA阳性患者预测预后性能最优。

　　为了进一步探索脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）的临床应用场景，广东省人民医院吴一龙教授团队发起了大型临床研究，揭示无创ctDNA技术能够早期检测微小中枢神经系统（CNS）转移病灶、独立预测患者预后、实时监测疾病进展、识别耐药机制，并指导后续治疗。该研究结果发表于《Nature Medicine》（IF=58.7），燃石医学蔡尚立博士、王国强博士担任共同作者。

　　研究使用三家企业共四款肿瘤液体活检产品提供脑脊液ctDNA的检测，燃石朗清 -168基因panel和OncoCompass Plus-520基因panel被选用。相较其他panel，燃石医学朗清 -168基因panel 脑脊液 ctDNA敏感性最高，燃石朗清 -168基因panel和OncoCompass Plus-520基因panel脑脊液ctDNA阳性患者预测预后性能最优。

　　图c和图e分别为燃石朗清 168基因panel和燃石OncoCompass Plus-520基因panel的检测情况

　　随着NSCLC CNS转移（包括脑转移（BMs）和脑膜转移 (LMs）)发病率的上升，CNS转移的诊疗面临着巨大挑战。由于CNS转移瘤样本的稀缺性以及取样的危险性，临床对CNS转移瘤的独特分子特征和生物标志物的了解仍然有限。近年来，脑脊液（CSF）ctDNA作为液体活检的一种新策略，有望突破传统组织活检侵入性高、难以实时监测的局限性，为CNS转移瘤的精准诊疗和分子特征分型带来可能，但其临床应用价值仍需进一步研究确认。

　　研究纳入了584例NSCLC患者（脑转移229例，脑膜转移341例，疑似脑膜转移1例和无CNS转移的患者13例），共采集了779份脑脊液样本和302份配对肿瘤组织样本，对其进行全面的DNA分析，以及临床病理学和放射学数据，并进行长期随访。具体研究结果为：

　　01

　　脑脊液ctDNA反映CNS转移肿瘤负荷并指导临床诊疗策略

　　脑脊液ctDNA的总检测率为67.8%，LMs患者的检测率为84.8%。相对比其他panel，燃石医学朗清 -168基因panel CSF ctDNA检出率最高，为79.4% 。

　　除此之外，多种因素是脑脊液ctDNA阳性的独立预测因素，包括脑脊液细胞学阳性、脑膜转移诊断和既往接受过两次及以上治疗，其中细胞学阳性人群高达90.5%，细胞学阴性患者为72.7% ；BMs患者的检测率为46.2%，在BMs患者中，肿瘤最长径总和（SLD≥698.9 mm ）的患者ctDNA检出率更高（P=0.0045），且SLD与ctDNA最大变异等位基因频率（VAF）呈正相关（R=0.286，P=0.0018）。

　　这些数据表明，脑脊液ctDNA检测不仅能够有效反映CNS转移的肿瘤负荷，还能为临床医生提供重要的预后和治疗指导信息。

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　　02

　　脑脊液ctDNA预后模型能够进行危险分层并改善患者预后

　　脑脊液 ctDNA 阳性检测与较短的总生存期（OS）独立相关（HR=1.9，95%CI=1.56–2.39，P＜0.0001）。其中，燃石医学朗清 -168基因panel和OncoCompass Plus-520基因panel检测的脑脊液ctDNA阳性患者预测预后性能最优（HR = 2.51和2.3）。这表明脑脊液 ctDNA 检测能够独立预测患者的预后，为临床医生提供了一个重要的预后评估工具。

　　基于脑脊液 ctDNA 检测结果和临床特征，研究团队开发了一个多指标预后模型，综合考虑了RB1改变、脑脊液 ctDNA 状态、东部肿瘤协作组表现状态（ECOG PS）、转移负担和系统性进展等多个因素。该模型能够将患者分为高风险和低风险组，高风险患者的总生存期明显少于低风险患者（HR=2.48，95%CI=1.88-3.28，P＜0.001）。这一多指标预后模型在独立验证队列中也得到了一致的验证结果（HR=2.27, 95%CI=1.32–3.9，P=0.002）。

　　以上结果说明，基于脑脊液 ctDNA 的多指标预后模型能够更精准地对 CNS 转移患者进行风险分层，为个体化治疗方案的制定提供了有力支持。

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　　03

　　脑脊液ctDNA能够动态监测疾病进展并提升二次治疗获益

　　通过纵向监测脑脊液ctDNA的变化，能够实时追踪CNS转移的疾病进展，识别耐药机制，并指导后续治疗。

　　在26.9%的驱动基因阳性、TKI治疗患者中，脑脊液ctDNA检测到了靶向和非靶向耐药机制，其中45.5%的耐药机制仅在脑脊液中被检测到，而未在肿瘤组织中出现，避免了组织活检的漏检风险。针对耐药机制调整治疗的患者，中位生存期显著延长（14.3个月vs.6个月，HR=0.56，P=0.018）。

　　在连续监测的122例患者（≥2次脑脊液检测）发现，治疗压力下新出现的CNS特异性克隆，如EGFR C797S，也可通过ctDNA实时捕获。这种纵向监测能力显著改善了患者的生存结果（HR=0.56，95% CI=0.35–0.91，P=0.018）。

　　这些数据表明，脑脊液ctDNA检测不仅能够提供实时的疾病监测，还能为临床医生提供及时调整治疗方案的依据，从而延长患者的生存期并提高生活质量。

　　本研究通过揭示脑脊液ctDNA在NSCLC CNS转移患者中的独立预后价值，为肺癌CNS转移的诊断和治疗提供了新的前沿视角。脑脊液ctDNA能够早期发现和监测CNS转移，独立预测患者的生存结果，为个体化治疗和精准医疗提供了科学依据，是优化CNS转移诊疗方案的有效生物标志物。该研究为全球指南更新和精准医学实践提供了里程碑式证据，也为推动液体活检技术在肺癌CNS转移管理中的应用带来更大的应用前景。

　　作为精准诊断领域的领军企业，燃石医学深耕NGS十余年，在液体活检和组织样本维度提供了丰富的基因检测专利技术。未来，燃石医学将持续推动技术更新，赋能临床研究，为塑造癌症精准诊疗贡献企业方案！