基因编辑最大的问题就是：到底病人需要随访多久，才算是安全性合格？如果一个病已经有一个不错的疗法，这个会是致命伤。如果一个病目前无药可救，那么对于这种长期安全性可能会放松。

我始终认为如果一个病有一个不错的疗法，FDA对基因编辑会无比的严格。或者一个病致命性很低，那么FDA也会无比的严格。比如一些基因编辑公司做PCSK9这个靶点。我对此是悲观的。既有高效的疗法，也不是致命疾病，没有明确“未被满足的医疗需求”。

蛋白降解的问题在于如果扩大样本，会不会有未知的安全性问题。目前已经证明蛋白肯定是能降解的，降解效率也不错。目前安全性很不错但累计临床数还太少，3期大型临床是否会安全性翻车还未知。

如果安全性没翻车，那么蛋白降解会有很多低垂的果实：也就是已经证明的靶点用蛋白降解再做一次。对靶向药耐药病人单用，或者和靶向药连用进入1线都可以尝试。这些项目都没有靶点本身的风险，只要能高效降解那么成药性就很高。

RNAi的问题在于能否在其他器官重复肝脏的巨大成功。肝脏的成功不光是能把药物成功递送进去，比如使用LNP递送，更重要的是发现了GalNAc偶联技术来递送。GalNAc可以做到半年1针，一年2针的给药频率，并且现在正在优化到一年1针，这完全是革命性的。其他器官如果能高效递送那么可以成很多药，但是用法和抗体差不多：每月一次输液。但如果能找到类似GalNAc这种级别的递送那会颠覆很多传统疗法。甚至做到消灭慢病。比如一个人一年只用打一针就能降血脂，那么这个高血脂的病人不会认为自己是病人，因为1年1针的负担太小了，对生活的影响几乎为零。

CART的问题在于2点。一是异体CART能否突破？因为异体CART才能大规模降低成本，更加有“药”的属性，而不是一个“高端定制服务”。最近异体CART出现了一些安全性问题，前途未知，而且目前已有的临床数据发现没有自体的效果好。

第二就是实体瘤能不能突破。这种突破有2个方向。1是靠找到适合实体瘤的靶点。2是在技术上能不能突破。这2个都很难。CART太敏感了，威力太猛了，而肿瘤并没有真正完全特异性靶点，一般来说都是高表达而不是“只有肿瘤表达”。以CART的敏感度，基本就是“格杀勿论”了。所以会也会疯狂攻击一个靶点低表达的正常细胞。

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