医药行业又一黄金赛道迎来爆发期!全球性龙头老大将从这几家诞生?
发布时间:2021-4-23 15:21阅读:283
在抗体药、基因编辑、细胞治疗新技术层出不穷、风头正盛的今天,曾经的江湖霸主小分子药似乎正走向低谷。然而PROTAC的出现,以其挑战“不可成药”靶点的巨大想象空间,近年来饱受诸多创新药厂和资本的追捧,小分子药开始重回聚光灯下。
众所周知人类疾病大部分都是由体内致病蛋白介导的,然而无论是传统的小分子药物还是抗体药物只能作用20%的致病蛋白,在已被解析致病蛋白中,仍有高达80%蛋白无法被现有药物靶向作用。因为大部分致病白蛋在细胞内,抗体药物无法进入细胞内,而且因为大部分致病蛋白表面相对光滑,小分子结合力度往往不够而药效不行,然而PROTAC技术的出现给小分子药物的瓶颈带来了曙光,似乎可以完美地解决小分子药物面临的诸多难题。
从概念提出已有近20年,经过科学家们孜孜不倦的努力,PROTAC技术开始发展成熟并逐步走向临床,一旦PROTAC分子的成药性得到验证,其在药物开发的前景将是以往小分子或抗体药物的数倍空间。
PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimeras的缩写,意为蛋白靶向降解嵌合体,属于蛋白质降解技术的一个新分支。PROTAC技术的原理征用了自然的细胞内蛋白质降解过程。其分子具有双特异性,共由三部分组成。它的两端各带有一个连接配体(binding ligand),一端可以跟泛素连接酶E3结合,另一端可以跟目标蛋白(POI,Protein of Interest)结合,中间有一个连接子(linker)将两个连接配体连接起来。PROTAC 分子在进入细胞后,目标蛋白(Protein of interest, POI)配体可特异性地与相应的靶蛋白结合,而另一端可以募集 E3 连接酶从而形成 POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物,其中 E3 连接酶可介导泛素结合酶 E2 对 POI 泛素化。三元复合物解离后,被泛素「标记」的 POI 被蛋白酶体识别并降解从而选择性地降低靶蛋白的水平。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点,只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化,并且 PROTAC 在细胞内可多次循环发挥作用。作用机理如下图:
No.1 PROTAC技术优势
1.催化降解蛋白功能,根据上面机理,只要催化当量的药物即可完成致病蛋白降解,而传统小分子需要达到有效浓度才可能起药效;
2.克服耐药性问题,无论小分子还是抗体药物都面临靶向蛋白变异而导致耐药问题,该技术可直接降解靶向蛋白。
3.高选择靶向性,通过PROTAC分子的设计,可以选择性降解目标靶蛋白,而对其他靶点没有降解效果。
4.使靶点从“不可成药性”变为“可成药性”,这是PROTAC技术最大的亮点,意味着有80%致病蛋白引起疾病可以得到治疗,其市场前景也将是小分子和抗体药物的数倍空间。
No.2 PROTAC技术难点
1.与传统小分子药物相比,分子量太大,水溶性、透膜性能,口服生物利用度,代谢稳定性和药物的PK/PD成为多数PROTAC小分子成药的主要障碍。
2.相对传统小分子,PROTAC分子的合成难度比较大,成本也比较高。
3.脱靶毒性, PROTAC 作为更为彻底靶标蛋白降解者,可能会误伤到其它脱靶蛋白,即使是以前验证过的靶点,会不会带来更为严重的毒性,需要在未来的临床实验中密切监测。
No.3 海内外代表公司
Arvinas:成立于2013年,市值30亿美金, Arvinas公司推动首款PROTAC药物ARV-110 进入了临床的研究,这是一款针对男性前列腺癌的药物。3个月之后,Arvinas的第二款PROTAC药物,针对女性乳腺癌的ARV-471也进入了临床I期研究。近日,Arvinas宣布这两款药物在临床早期中均取得了积极的结果,前景非常光明。
C4 Therapeutics:公司成立于 2015 年。由哈佛大学和 Dana-Farber 的三位教授 Ken Anderson, Nathanael Gray, 和 James Bradner 创立,首轮获 7300 万美元融资,并与罗氏达成 7.5 亿美元的合作协议。他们发现来那多胺等邻苯二甲酰亚胺类抗肿瘤药物,可以特异性结合 E3 Ligase CRBN,通过 PROTAC 技术,可以选择性降解目标蛋白比如 BRD4,活性达到皮摩尔级,并有很好的成药性。
海思科:公司2021年4月7日公告1类创新药HSK29116散符合药品注册的有关要求,同意开展复发难治B细胞淋巴瘤的临床试验。根据相关资料,HSK29116为口服的Protac小分子抗肿瘤药物,该药物一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性;另一方面能诱导BTK泛素化标记,通过蛋白酶体途径将其降解,从而阻断BCR信号通路的传递,抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖,起到双重抗肿瘤作用。HSK29116是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的首个申报临床的口服BTK-Protac小分子抗肿瘤药物。截至目前,国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验,有望成为first in class药物。据公司透露,海思科对PROTAC技术研究逾3年,现有近百人研发团队,拥有早期研发项目10多个,已提交专利30多项。
开拓药业:公司2021年2月1日公告:GT20029(一种基于PROTAC技术平台开发的AR降解剂)用于雄激素性脱发及痤疮适应症的IND申请获得CDE受理,这是一款全球首款进入临床阶段的外用PROTAC药物。
药明康德:公司在2020年报未来规划中指出,将继续运用最新科学技术,赋能全球医药创新,公司将持续加大投入,进一步加强对于靶向蛋白降解技术(PROTAC)、寡核苷酸药、多肽药、抗体偶联药物、双抗、细胞和基因治疗等分子类型的服务能力,抓住新的业务机遇,赋能全球医药创新。作为CRO行业龙头的药明康德明确把PROTAC技术放在众多技术的首位,足于证明PROTAC技术的前景。
美迪西:公司在2020年报经营计划中明确指出,进一步完善靶蛋白降解技术(PROTAC)平台,在现有超过200人的PROTAC研发团队基础上,计划团队规模扩大50-100%。美迪西主要服务于国内创新药企业,公司大规模的扩张团队也验证国内对PROTAC技术需求非常旺盛。
回溯药物过往发展史,二战以后的小分子药物时代诞生了非常多的重磅药物,比如阿托伐他汀、普瑞巴林、替诺福韦酯、来那度胺、利伐沙班等。进入21世纪生物药时代,单抗药物常年霸占药物销售前十榜,比如阿达木单抗、阿柏西普、PD1、Avastin、Herceptin、Rituxan等。重磅药物的背后必定会有超级药企的崛起,鉴于PROTAC技术广阔市场前景,只要PROTAC分子成药性得到验证,具有先发优势企业有机会成为世界顶级的药企。
无论是技术成熟小分子药物、抗体药物或是刚刚兴起基因疗法,中国落后欧美发达国家都是十年以上,但是在PROTAC技术领域中国制药企业与海外差距可能只有几个月,甚至可以说是同一起跑线,也许在这个即将爆发的领域中国会诞生全球性顶级药企,它会是海思科、开拓药业、恒瑞医药、还是百济神州? $海思科(SZ002653)$ $百济神州(06160)$ $药明康德(SH603259)$
温馨提示:投资有风险,选择需谨慎。